Designada por ilha de Jesus Cristo ou ilha Brasil no período do seu reconhecimento pelos navegadores portugueses, o povoamento da ilha Terceira iniciou-se por volta de 1450, com a concessão pelo Infante D. Henrique da sua capitania ao flamengo Jácome de Bruges. As primeiras povoações instituíram-se nas áreas de Porto Judeu, São Sebastião e Praia, mas em poucas décadas estenderam-se por toda a ilha, privilegiando os locais com bom acesso ao mar e disponibilidade de água doce.
Entre os locais então considerados propícios à habitação humana contou-se a zona costeira a leste da península do Monte Brasil, de costa relativamente baixa, abrigada pelo Monte Brasil dos ventos e mares de sudoeste, dominantes nas alturas mais tempestuosas, mas, acima de tudo, coincidindo com a foz de duas ribeiras de caudal permanente (a Ribeira dos Moinhos, com foz na Baía de Angra, e a Grota dos Calrinhos, imediatamente a leste, com foz na Baía das Águas), capazes de abastecer o povoado com água potável de boa qualidade, a que acrescia a possibilidade de construção de azenhas, indispensáveis para a moenda dos cereais.
Entre as primeiras tarefas dos povoadores estava a criação de uma estrutura eclesiástica que lhes permitisse cumprir os preceitos religiosos a que estavam obrigados e que desse resposta aos requisitos estabelecidos pela Ordem de Cristo, entidade à qual cabia a jurisdição religiosa no arquipélago. Foi nesse contexto que o território da actual freguesia da Sé começou a ser habitado durante a década de 1450, logo nos primeiros tempos do povoamento da costa sul da ilha Terceira, constituindo-se um núcleo que cedo passou a ser por São Salvador de Angra. O povoado foi fundado por um grupo de colonos, capitaneado por Álvaro Martins Homem, que ocupou uma faixa de terrenos em torno da ribeira de caudal permanente que desaguava na baía a leste do istmo do Monte Brasil. O nome do povoado derivou da ermida que os povoadores entretanto levantaram, sob a protecção de São Salvador do Mundo, uma das invocações de Cristo mais ricas em simbologia geográfica, ligada à urbe, como que afirmando a esfericidade da Terra, mesmo quando essa realidade era considerada incompatível com a ortodoxia católica.
Considerando que ao século XIX a paróquia religiosa e a freguesia civil eram conceitos equivalentes, a história da freguesia da Sé até a essa altura confunde-se com a história da paróquia da Sé, entidade que evidentemente só teve esta designação a partir da constituição da Diocese de Angra, em 1534.[12] Até àquela data a paróquia denominava-se São Salvador de Angra, formalmente estruturada antes de 1486, ano da nomeação do seu primeiro vigário conhecido, frei Luís Enes. Ao tempo a paróquia abrangia toda metade sudoeste da ilha, tendo como sede a Vila de Angra, já ao tempo a principal povoação da Terceira.
A densificação do povoamento foi acompanhada pelo crescimento da organização eclesiástica da ilha, nascendo para oeste a paróquia de Santa Bárbara das Nove Ribeiras (que já existia como entidade autónoma no ano de 1489), que também se foi subdividindo, e para leste a jurisdição, primeiro de Santa Ana da Porta Alegre (esta de fundação coeva ou mesmo mais antiga que São Salvador de Angra), e depois de São Sebastião. Esta estrutura deu origem a uma paróquia que inicialmente se estendia da Grota do Vale à Cruz das Cinco (já que a Ribeirinha era sufragânea de São Sebastião e Nossa Senhora do Pilar das Cinco Ribeiras pertencia a Santa Bárbara). Dentro destes limites estabeleceu-se, antes de 1560, a paróquia de São Mateus da Calheta (que inicialmente provavelmente incluía São Bartolomeu dos Regatos), o que levou a que por meados do século XVI a paróquia de São Salvador de Angra tivesse o seu termo poente na fronteira de São Mateus e nascente nos limites da Ribeirinha, estendendo-se para o interior até ao mato do centro da ilha. Abrangia como lugares povoados a Terra Chã e o Posto Santo.
Entretanto, em 1534 o Papa Paulo III criara a Diocese de Angra, com sé episcopal na Igreja de São Salvador de Angra, o que de imediato levou D. João III a elevar a vila de Angra a cidade, transformando a Igreja de São Salvador em sé catedral. Angra passou então a ser a mais importante povoação dos Açores, enobrecida pelas dignidades eclesiásticas da nóvel diocese, a que se juntaram os cargos do poder régio delegado, nomeadamente o Corregedor e o Provedor da Fazenda.